R-EPOCH-Therapie für Lymphome

R-EPOCH, auch als EPOCH-R bezeichnet, ist ein Kombinationschemotherapieschema zur Behandlung bestimmter bösartiger Erkrankungen, insbesondere bestimmter Arten von aggressiven Non-Hodgkin-Lymphomen.

Das Therapieschema besteht aus den folgenden Wirkstoffen:

• R = Rituximab
• E = Etoposidphosphat
• P = Prednison
• O = Vincristinsulfat (Oncovin)
• C = Zyklophosphamid
• H = Doxorubicin-Hydrochlorid (Hydroxydaunorubicin)

R-EPOCH vs. R-CHOP

Wenn Ihnen das Akronym R-CHOP, ein für das Non-Hodgkin-Lymphom gebräuchliches Schema, bereits bekannt ist, dann können Sie sich R-EPOCH als eine „verschlüsselte“ Version von R-CHOP mit einigen wichtigen Unterschieden vorstellen.

R-EPOCH unterscheidet sich von R-CHOP nicht nur durch die Zugabe von Etoposid, sondern auch durch die geplante Abgabe der Chemotherapeutika und deren Dosierung an den Körper.

Bei R-EPOCH werden die Chemotherapeutika in variablen Konzentrationen über einen längeren Zeitraum von vier Tagen infundiert. Dies steht im Gegensatz zur traditionellen R-CHOP, bei der für jeden Zyklus die CHOP auf einmal verabreicht wird, in einer so genannten Bolus-Verabreichung.

Was ist DA-R-EPOCH?

DA-R-EPOCH, auch als DA-EPOCH-R bezeichnet, beschreibt ein Schema mit dosisangepassten Etoposid, Prednison, Vincristin, Cyclophosphamid, Doxorubicin (und Rituximab). Bei dieser Variante des Schemas werden die Dosen der Chemotherapien angepasst, um zu versuchen, die Wirksamkeit zu maximieren.

Das DA-EPOCH-Schema wurde am National Cancer Institute (NCI) entwickelt und basiert auf der Hypothese, dass eine Optimierung der Arzneimittelauswahl, des Arzneimittelschemas und der Arzneimittelexposition der Krebszellen bei Patienten mit aggressivem Non-Hodgkin-Lymphom zu besseren Ergebnissen führen würde als das CHOP-Schema.

Es wurde ein 96-stündiges kontinuierliches Infusionsschema entwickelt, bei dem DA-EPOCH alle 21 Tage verabreicht wird. Dosisanpassungen für Doxorubicin, Etoposid und Cyclophosphamid werden auf der Grundlage der niedrigsten Zählung (absoluter Neutrophilenzahl-Nadir) im vorangegangenen Zyklus vorgenommen.

Forschung zu R-EPOCH für DLBCL-Subsets

Lymphome werden im Allgemeinen in zwei Hauptkategorien eingeteilt: Das Hodgkin-Lymphom (HL) und das Non-Hodgkin-Lymphom (NHL). Das diffuse großzellige B-Zell-Lymphom (DLBCL) ist das häufigste B-Zell-NHL, das 30 bis 35 Prozent der Fälle ausmacht und Patienten aller Altersgruppen betrifft.

Die Weltgesundheitsorganisation (WHO) stuft das DLBCL in vier Hauptkategorien ein. Die größte Kategorie – DLBCL, die nicht anderweitig spezifiziert ist – lässt sich auf der Grundlage der Ursprungszelle weiter in drei Subtypen unterteilen, darunter das germinale B-Zell-ähnliche Zentrum (GCB), das aktivierte B-Zell-Lymphom (ABC) und das primäre mediastinale B-Zell-Lymphom (PMBL).

Mit anderen Worten, wenn man die molekulare Ebene betrachtet, ist das DLBCL eine vielfältige Gruppe von Lymphomen, und verschiedene Arten von DLBCL können bei der Behandlung unterschiedliche Prognosen haben. Darüber hinaus wird ein verwandter Typ von aggressiven Lymphomen als „Double Hit“-Lymphom bezeichnet. Das DHL weist spezifische genetische Anomalien auf, die das Behandlungsergebnis beeinflussen können. Die Verwendung all dieser Informationen über DLBCL kann die Behandlung potenziell verändern, aber dies ist derzeit ein etwas ungeklärter Bereich und Gegenstand der laufenden Forschung.

Es gab einmal die Hoffnung, dass die Ergebnisse mit dem dosisangepassten R-EPOCH bei Patienten mit DLBCL der R-CHOP generell überlegen sein würden. Auch wenn dies in ausgewählten Untergruppen immer noch zutreffen mag, scheint es im Allgemeinen nicht der Fall zu sein, zumindest auf der Grundlage der vorhandenen Evidenz.

Eine Studie mit 491 Teilnehmern verglich die Wirksamkeit von R-CHOP und DA-R-EPOCH bei der Behandlung von DLBCL-Patienten, insbesondere bei GCB- und ABC-Subtypen. Die Teilnehmer wurden angewiesen, entweder R-CHOP oder DA-EPOCH-R zu erhalten, und bei einer medianen Nachbeobachtung von etwa fünf Jahren waren die Überlebensergebnisse zwischen den Gruppen ähnlich. DA-EPOCH zeigte eine erhöhte Toxizität, was jedoch aufgrund der höheren Dosisintensität zu erwarten war.

Dennoch wiesen die Forscher schnell darauf hin, dass mehr Analysen erforderlich sind, um die Wirkung der verschiedenen Schemata auf bestimmte Untergruppen von Patienten mit DLBCL zu bestimmen.

DLBCL mit hohem Ki-67-Ausdruck

Ki-67 ist ein Marker, der bei verschiedenen Krebsarten als Proliferationsindex verwendet wurde, d.h. als Marker für das Zellwachstum im Hinblick auf die Zellteilung. Bei Tumoren mit hoher Proliferation wird erwartet, dass sie eine hohe Expression von Ki-67 aufweisen.

Das EPOCH-Schema wurde zum Teil auf der Grundlage des Konzepts entwickelt, dass die Verlängerung der Medikamenteneinnahme eine bessere Antitumor-Wirksamkeit als ein Bolus-Schema, wie z.B. CHOP, erzielen kann.

In einer früheren Studie wurde festgestellt, dass DLBCL-Patienten mit hoher Ki-67-Expression durch die R-CHOP-Therapie einen begrenzten Überlebensvorteil erhielten. Daher zielte die Studie von Huang und Kollegen darauf ab, zu untersuchen, ob R-EPOCH bei unbehandelten DLBCL-Patienten mit hoher Ki-67-Expression der R-CHOP-Therapie überlegen ist.

Huang und Kollegen verabreichten R-EPOCH als First-Line-Schema bei DLBCL-Patienten mit hoher Ki-67-Expression und verglichen die Behandlungswirksamkeit von R-EPOCH und R-CHOP-Therapie in dieser Untergruppe unter Verwendung von Matched-Pair-Kontrollen. Ihre Ergebnisse deuteten darauf hin, dass Patienten, die mit dem R-EPOCH-Schema behandelt wurden, eine bessere Überlebensrate aufwiesen als Patienten, denen das R-CHOP-Schema verabreicht wurde, und sie forderten weitere prospektive Studien, um die Ergebnisse zu bestätigen und mögliche prognostische Biomarker für den Einsatz in Verbindung mit der R-EPOCH-Therapie zu identifizieren.

Doppelhit-Lymphom

Doppelhit-Lymphome, oder DHLs, machen fünf bis 10 Prozent der DLBCL-Fälle aus, und die Mehrheit kann als Keimzentrumstyp profiliert werden und die Gene BCL-2 (BCL-2+/MYC+) exprimieren. Eine kleine Untergruppe von DHLs exprimieren BCL-6 (BCL-6+/MYC+) oder exprimieren sowohl BCL-2 als auch BCL-6 und werden als Triple-Hit-Lymphome (BCL-2+/BCL-6+/MYC+) bezeichnet.

Patienten mit DHLs haben oft schlechte prognostische Merkmale, einen hohen IPI-Score und eine Beteiligung des Knochenmarks oder des Zentralnervensystems. Das optimale Schema für DHLs ist nicht bekannt; Patienten, die R-CHOP-ähnliche Schemata erhielten, haben jedoch eine schlechte Prognose mit einer medianen Gesamtüberlebenszeit von weniger als 12 Monaten.

In einer retrospektiven Übersicht verbesserte sich das progressionsfreie Gesamtüberleben bei intensiveren Schemata, einschliesslich DA-EPOCH-R, im Vergleich zu R-CHOP. Das DA-EPOCH-R-Schema führte zu signifikant höheren Raten vollständiger Remissionen als die anderen Intensivschemata.

Primäres Mediastinales Lymphom (PMBL)

PMBL ist ein weiterer Untertyp von DLBCL, der 10 Prozent der DLBCL-Fälle ausmacht. Sie ist klinisch und biologisch mit dem nodulär sklerosierenden Hodgkin-Lymphom verwandt, das ebenfalls aus B-Zellen des Thymus entsteht.

Das PMBL ist aggressiv und entwickelt sich zu einer mediastinalen Masse. Die meisten Patienten haben Mutationen im BCL-6-Gen. Die Standardimmunochemotherapie ist nicht wirksam, und die meisten Patienten benötigen eine mediastinale Bestrahlung, was zu Spätfolgen führen kann. Es handelt sich um ein relativ seltenes Lymphom mit nicht vielen klinischen Studiendaten; Daten, die auf vergangene Fälle zurückblicken (retrospektive Studien) deuten jedoch darauf hin, dass intensivere Chemotherapieschemata wirksamer zu sein scheinen als R-CHOP.

In einer retrospektiven Analyse lag die Ausfallrate bei R-CHOP bei 21 Prozent, was auf die Notwendigkeit von Behandlungsalternativen hindeutet.

DA-EPOCH-R verwendet Infusionsstrategien, bei denen die Dosen der Medikamente Etoposid, Doxorubicin und Cyclophosphamid so angepasst werden, dass die größte Wirksamkeit erzielt wird. Die Ergebnisse einer einarmigen Studie mit DA-EPOCH-R, die von Forschern des NCI durchgeführt wurde und in der 51 Patienten über einen Zeitraum von bis zu 14 Jahren beobachtet wurden, wurden in der Ausgabe des New England Journal of Medicinevom 11. April 2013 veröffentlicht .

Einundfünfzig Patienten mit unbehandeltem primären mediastinalen B-Zell-Lymphom wurden in diese Studie eingeschlossen. Bis auf zwei Patienten erreichten alle Patienten eine vollständige Remission unter DA-EPOCH-R-Therapie, und keiner der Patienten mit einer vollständigen Remission hat ein rezidivierendes Lymphom entwickelt. Die beiden Patienten, die keine vollständige Remission erreichten, erhielten eine Bestrahlung und hatten auch kein Rezidiv ihres Tumors. Es gab keine Hinweise auf eine spätere Entwicklung anderer Krankheiten oder kardiotoxische Effekte.

Eine multiinstitutionelle Analyse von Erwachsenen mit PMBL verglich die Gesamtüberlebenszeit bei Patienten, die mit diesen Schemata behandelt wurden (132 Patienten aus 11 beteiligten Zentren identifiziert; 56 R-CHOP und 76 DA-R-EPOCH). Während die vollständigen Remissionsraten bei DA-R-EPOCH höher waren (84 Prozent gegenüber 70 Prozent), traten bei diesen Patienten mit größerer Wahrscheinlichkeit behandlungsbedingte Toxizitäten auf. Nach zwei Jahren waren 89 Prozent der R-CHOP-Patienten und 91 Prozent der DA-R-EPOCH-Patienten noch am Leben.

R-EPOCH für das Burkitt-Lymphom bei Patienten mit/ohne HIV

Das Burkitt-Lymphom kommt im äquatorialen Afrika häufiger vor als in westlichen Ländern. Burkitt ist eine Krankheit, die häufig bei immunsupprimierten AIDS-Patienten auftritt. Die Heilungsraten für das Burkitt-Lymphom in westlichen Ländern nähern sich 90 Prozent bei Kindern, während nur 30 bis 50 Prozent der Kinder in Afrika geheilt werden, weil sie nicht in der Lage sind, eine sichere Hochdosis-Behandlung durchzuführen.

Eine Studie wurde von Wilson und Kollegen des National Cancer Institute (NCI) durchgeführt und im New England Journal of Medicine veröffentlicht .

Die Studie umfasste zwei Varianten von EPOCH-R, die eine längere Exposition gegenüber niedrigeren Arzneimittelkonzentrationen anstelle einer kürzeren Exposition gegenüber höheren Arzneimittelkonzentrationen vorsah.

Dreißig Patienten mit zuvor unbehandeltem Burkitt-Lymphom wurden in die Studie eingeschlossen. Die Patienten erhielten je nach ihrem HIV-Status eine der beiden EPOCH-R-Varianten. Neunzehn HIV-negative Patienten erhielten dosisangepasstes (DA)-EPOCH-R, wohingegen 11 HIV-positive Patienten SC-EPOCH-RR erhielten, eine EPOCH-R-Variante von EPOCH-R mit kurzer Behandlungsdauer (SC), die zwei Dosen Rituximab pro Behandlungszyklus enthält und eine geringere Behandlungsintensität als DA-EPOCH-R aufweist.

Die Dosisstärken werden angepasst, um zu versuchen, die optimale Menge des Medikaments auf der Grundlage der Verträglichkeit der Chemotherapie einer Person bereitzustellen. Die wichtigsten in der Studie festgestellten Toxizitäten waren Fieber und Neutropenie (niedrige Anzahl weißer Blutkörperchen); es traten keine behandlungsbedingten Todesfälle auf. Bei medianen Nachbeobachtungszeiten von 86 und 73 Monaten lagen die Gesamtüberlebensraten bei 100 Prozent bzw. 90 Prozent bei DA-EPOCH-R und SC-EPOCH-RR.

Auf der Grundlage dieser Ergebnisse wurden Studien zur Bestätigung der Wirksamkeit der EPOCH-R-Therapie bei erwachsenen und pädiatrischen Burkitt-Lymphom-Patienten initiiert.

Das dosisangepasste EPOCH-Schema wurde am National Cancer Institute entwickelt, basierend auf der Hypothese, dass eine Optimierung der Auswahl, Verabreichung und Exposition der Krebszellen bei Patienten mit aggressivem Non-Hodgkin-Lymphom zu besseren Ergebnissen führen würde als das CHOP-Schema.

Während anfänglich die Hoffnung bestand, dass R-EPOCH bei Patienten mit DLBCL generell bessere Ergebnisse als R-CHOP erzielen würde, liegt der Schwerpunkt nun auf der Möglichkeit, dass dieses Schema die Ergebnisse für verschiedene ausgewählte Untergruppen von Patienten mit DLBCL und anderen bösartigen Tumoren verbessern könnte. Wenn Sie in diese Untergruppen fallen, besprechen Sie die Option mit Ihrem Arzt.

Artikel-Quellen (einige auf Englisch)

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Zusätzliche Lektüre

• Curry MA, Liewer S. Eine informierte Behandlungswahl für das aggressive Non-Hodgkin-Lymphom treffen: das R-CHOP-Schema im Vergleich zu EPOCH-R. J Hämatol Oncol Pharm. 2016;6(4):145-152.