Angiogenese ist definiert als die Bildung neuer Blutgefäße zur Unterstützung des Wachstums von Gewebe. Sie ist notwendig für die Entwicklung eines Babys und „gut“ bei der Einstellung der Gewebereparatur, aber schlecht bei der Einstellung von Krebs. Die Angiogenese ist in der Tat ein Markenzeichen von Krebs, da sie sowohl für das Wachstum (Progression) als auch für die Ausbreitung (Metastasierung) von Krebs notwendig ist. Bevor ein Tumor zu einer Größe von mehr als einigen Millimetern heranwachsen kann, sind neue Blutgefäße erforderlich, um eine ausreichende Versorgung der Zellen mit Sauerstoff und Nährstoffen zu gewährleisten. Da Tumore bei fehlender Angiogenese nicht wachsen können, werden heute bei verschiedenen Krebsarten Medikamente eingesetzt, die als Angiogenese bezeichnet werden.
Bei der Angiogenese werden neue Gefässe aus bereits vorhandenen Blutgefässen (bestehendes Gefässsystem) gesprengt oder gespalten, im Gegensatz zum Begriff Vaskulogenese, der „Ursprung“ neuer Blutgefässe bedeutet. Aufgrund ihrer Bedeutung wird die Angiogenese von beiden, den Prozess stimulierenden und hemmenden Substanzen sorgfältig reguliert.
Definition und Grundlagen
Der Begriff Angiogenese leitet sich von den Wurzelwörtern angio, was Blut bedeutet, und genesis, was Bildung bedeutet, ab. Der Begriff Lymphangiogenese bezieht sich auf die Bildung sowohl neuer Blutgefäße als auch von Lymphgefäßen.
Geschichte
Das Konzept der Angiogenese wurde vor einigen Jahrhunderten erstmals hypothetisiert, aber die Abhängigkeit des Tumorwachstums von der Angiogenese wurde erst Anfang der 1970er Jahre gut verstanden, als Judah Folkman vermutete, dass die Verhinderung der Bildung neuer Blutgefäße bei kleinen Krebsarten deren Wachstum verhindern könnte. Das erste Medikament zur Hemmung der Angiogenese wurde 2004 zugelassen.
Gute vs. schlechte Angiogenese (normal vs. anormal)
Die Angiogenese kann ein normaler und gesunder körperlicher Prozess sein, wenn neue Blutgefäße benötigt werden. Sie tritt als Teil des Wachstums bei Kindern auf, wenn die Gebärmutterschleimhaut bei menstruierenden Frauen jeden Monat abgestoßen wird und wenn neue Blutgefäße im Prozess der Wundheilung benötigt werden. Tatsächlich suchen Forscher nach Möglichkeiten, die Angiogenese bei der Entstehung von Gewebeschäden, z.B. nach einem Herzinfarkt, zu fördern.
Angiogenese bedeutet im Wesentlichen dasselbe wie Neovaskularisierung, obwohl Neovaskularisierung sich auf jede Art von Blutgefäß (Arterie, Vene, Kapillare, Lymphgefäß) bezieht.
Angiogenese vs. Vaskulogenese
Es gibt eine Reihe von Begriffen, die das Wachstum von Blutgefäßen mit einigen wichtigen Unterschieden beschreiben. Angiogenese bezieht sich auf die Verwendung bereits vorhandener Blutgefäße. Vaskulogenese hingegen bezieht sich auf die de novo (ursprüngliche) Bildung von Blutgefäßen im Embryo. Diese de novo-Blutgefäße entstehen aus unreifen Zellen, den so genannten Angioblasten, die sich zu Endothelzellen differenzieren (reifer werden). (Es gibt jedoch einige Forschungsarbeiten, die darauf hindeuten, dass die Vaskulogenese bei einigen Krebsarten eine Rolle spielen könnte).
Die Rolle der Angiogenese beim Krebswachstum
Die Angiogenese ist bei Krebs von Interesse, weil Krebserkrankungen die Bildung neuer Blutgefäße erfordern, um zu wachsen und Metastasen zu bilden. Damit Krebse größer als etwa einen Millimeter (1 mm) werden können, muss die Angiogenese stattfinden. Krebserkrankungen tun dies, indem sie Substanzen absondern, die die Angiogenese und damit das Wachstum von Krebs stimulieren.
Rolle bei der Metastasierung (Ausbreitung)
Die Angiogenese ist nicht nur ein Prozess, der notwendig ist, damit Krebs wächst und in benachbarte Gewebe eindringt, sondern ist auch notwendig, damit Metastasen entstehen können. Damit Krebszellen reisen und sich irgendwo jenseits ihres Ursprungs ein neues Zuhause einrichten können, müssen diese Zellen neue Blutgefässe einbringen, die ihr Wachstum an ihrem neuen Standort unterstützen.
Der Prozess der Angiogenese
Der Prozess der Angiogenese umfasst mehrere Schritte, an denen Endothelzellen (die Zellen, die die Gefäße auskleiden) beteiligt sind. Dazu gehören:
- Die Einleitung: Der Prozess der Angiogenese muss durch irgendein Signal aktiviert werden (vorher wird angenommen, dass sich die Blutgefässe erweitern und durchlässiger werden müssen).
- Keimung und Wachstum (Proliferation)
- Migration
- Rohrformation
- Differenzierung (Reifung)
Krebserkrankungen rekrutieren auch Zellen, die als Perizyten bezeichnet werden und für die Unterstützung der neuen Blutgefäße wichtig sind.
Der gesamte Prozess wird sorgfältig durch Proteine reguliert, die das Gleichgewicht auf die eine oder andere Weise kippen können; entweder aktivieren oder hemmen sie die Angiogenese. Bei jedem dieser Schritte spielt die Mikroumgebung des Tumors, also das normale Gewebe, das den Tumor umgibt, eine entscheidende Rolle.
Wenn er auftritt
Normalerweise kann man die Angiogenese als „ausgeschaltet“ betrachten. Wenn neue Blutgefäße für die Wundheilung oder nach der Menstruation benötigt werden, kann der Prozess wieder „eingeschaltet“ werden, allerdings meist nur für eine sehr kurze Zeit. Doch selbst wenn die Angiogenese „eingeschaltet“ wird, wird sie durch Signale in der Umgebung sorgfältig reguliert.
Man nimmt an, dass ein Sauerstoffmangel (Hypoxie) in einem Tumor die Angiogenese stimuliert. Dies tritt auf, wenn das Verhältnis von Oberfläche zu Volumen eines Tumors zu gering ist, als dass die Diffusion allein einen Tumor „ernähren“ könnte. Als Reaktion auf Hypoxie senden Krebszellen Nachrichten oder „Signale“ an Blutgefäße in der Nähe, die die Gefäße dazu anregen, neue Ausläufer zu bilden, die den Tumor versorgen.
Dies ist ein Beispiel für die Bedeutung der Mikroumgebung des Tumors, da Krebszellen tatsächlich normale Zellen in ihrer Umgebung „rekrutieren“, um ihr Wachstum zu unterstützen.
(Die Einzelheiten dieser Signalgebung sprengen den Rahmen dieses Artikels, aber man geht davon aus, dass Hypoxie in den Krebszellen zur Produktion eines durch Hypoxie induzierbaren Faktors führt. Dieser Faktor wiederum erhöht die Expression von Genen (führt zur Produktion von Proteinen, die von den Genen kodiert werden), die zur Angiogenese führen. Eines dieser Gene ist VEGF).
Wie es auftritt
Als Reaktion auf Hypoxie können Krebszellen entweder selbst Signale sezernieren oder andere Zellen beeinflussen, Signale zu sezernieren. Ein Beispiel für einen dieser Botenstoffe ist VEGF oder vaskulärer enodothelialer Wachstumsfaktor. VEGF wiederum bindet an VEGF-Rezeptoren auf normalen Endothelzellen (den Zellen, die die Blutgefäße auskleiden) und signalisiert ihnen, dass sie wachsen sollen (und erhöht damit ihre Überlebenschancen). Bei Krebs erfordert die Angiogenese jedoch sowohl aktivierende Faktoren als auch die Hemmung hemmender Faktoren.
Regulation der Angiogenese
Wir haben das obige Beispiel von VEGF verwendet, aber es gibt tatsächlich Dutzende von Proteinen, die sowohl die Angiogenese aktivieren als auch hemmen. Die erhöhte Aktivität der aktivierenden Faktoren ist zwar wichtig, aber man geht davon aus, dass die Aktivierung allein nicht ausreicht, um die Angiogenese bei Krebs zu bewirken. Faktoren, die das Blutgefässwachstum hemmen, müssen auch weniger Aktivität zeigen, als sie es sonst tun würden.
Aktivierung und aktivierende Faktoren
Es gibt eine Reihe verschiedener Proteine, die über verschiedene Signalwege die Angiogenese stimulieren (aktivieren) können. Einige davon sind
- Vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor (VEGF): VEGF wird in etwa 50% der Krebsarten „exprimiert“.
- Von Blutplättchen abgeleiteter Wachstumsfaktor (PDGF)
- Fibroblasten-Wachstumsfaktor (bFGF)
- Transformierender Wachstumsfaktor
- Tumor-Nekrose-Faktor (TNF)
- Epidermaler Wachstumsfaktor
- Hepatozyten-Wachstumsfaktor
- Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor
- Plazenta-Wachstumsfaktor
- Interleukin-8
- Andere Substanzen, einschließlich anderer Zytokine, Enzyme, die Blutgefäße abbauen, und mehr
Aktivierende Faktoren wirken beim Tumorwachstum oft zusammen. Beispielsweise können die Endothelzellen, die durch VEGF aktiviert werden, von Blutplättchen abgeleiteten Wachstumsfaktor sezernieren. PDGF wiederum bindet an Rezeptoren auf Perizyten (den oben erwähnten Stützzellen). Diese Bindung veranlasst die Perizyten, mehr VEGF zu sezernieren, wodurch dieser Prozess verstärkt wird.
Hemmung und angiogene Inhibitoren
Es gibt auch eine Reihe von Substanzen, die eine hemmende Rolle spielen, um die Angiogenese zu stoppen oder zu verhindern. Einige davon sind:
- Angiostatin
- Endostatin
- Interferon
- Thrombozyten-Faktor 4
- Thrombospondin-1-Protein (dieses Protein scheint das Wachstum und die Migration von Endothelzellen zu hemmen und aktiviert Enzyme, die den Zelltod verursachen)
- Prolaktin
- Interleukin-12
Wie bereits erwähnt, erfordert die Angiogenese bei Krebs sowohl eine Aktivierung als auch eine reduzierte Hemmung der Angiogenesefaktoren. Ein Beispiel dafür, wie dies geschieht, ist das Vorhandensein von TP53-Mutationen (Mutationen, die bei etwa der Hälfte aller Krebsarten gefunden werden). Das p53-Gen kodiert für ein Protein (Tumorprotein 53), das vor der Entstehung von Krebs schützt. Wenn das Protein abnormal ist (durch ein mutiertes Gen erzeugt), ist eine der Auswirkungen die verminderte Produktion von Thrombospondin-1, einem Hemmfaktor.
Regulation von Angiogenese und Metastasen
Die Regulation (Gleichgewicht von aktivierenden und hemmenden Faktoren) der Angiogenese kann dazu beitragen, zu erklären, warum sich Krebserkrankungen mit größerer Wahrscheinlichkeit auf einige Gewebe (wie Knochen, Leber oder Lunge) ausbreiten als auf andere. Einige Gewebe produzieren mehr hemmende Faktoren als andere.
Arten der Angiogenese
Es gibt zwei Haupttypen der Angiogenese (es gibt auch weniger häufige Typen, die hier nicht diskutiert werden):
- Keimende Angiogenese: Die Sprossungs-Angiogenese ist die am besten verstandene Form der Angiogenese und beschreibt, wie neue Blutgefäße im Wesentlichen aus bestehenden Gefäßen sprießen, ähnlich wie das Wachstum von Baumzweigen mit zunehmender Größe eines Baumes.
- Aufspaltende Angiogenese: Auch als intususzeptive Angiogenese bezeichnet, wurde die Spaltangiogenese erstmals 1986 beschrieben
Es ist wichtig zu beachten, dass wenn die Angiogenese durch eine Hypoxie (wie bei Krebs) ausgelöst wird, die gebildeten Blutgefäße nicht „normal“ sind, sondern strukturell anormal, so dass sie in einem Tumor ungleichmäßig verteilt sind, und selbst dann kann der Blutfluss ungleichmäßig und inkonsistent sein.
Angiogenese und Krebstherapie
Das Ansprechen der Angiogenese kann bei der Behandlung durch den Einsatz von Angiogenese-Hemmern eine Rolle spielen, aber es ist wichtig zu beachten, dass die Angiogenese auch andere Behandlungen beeinflussen kann. Zum Beispiel kann die Bildung neuer Blutgefässe (da sie sich von normalen Blutgefässen unterscheiden) die Fähigkeit von Chemotherapeutika, einen Tumor zu erreichen, beeinträchtigen.
Angiogenese-Inhibitoren
Angiogenese-Hemmer (Anti-Angiogenese-Medikamente) sind Medikamente, die die Fähigkeit von Tumoren blockieren, neue Blutgefäße zu bilden und damit zu wachsen und sich auszubreiten. Diese Medikamente können an verschiedenen Stellen in den Prozess der Angiogenese eingreifen. Einige dieser Medikamente hemmen die Angiogenese, indem sie direkt an VEGF (vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor) binden, so dass dieser die Signale, die den Prozess stimulieren, nicht mehr senden kann. Andere Medikamente wirken an verschiedenen Stellen des Prozesses. Da sie spezifisch auf die am Krebswachstum beteiligten Signalwege abzielen, werden sie als zielgerichtete Therapien bezeichnet.
Im Gegensatz zu vielen Krebsmedikamenten können diese Medikamente manchmal bei verschiedenen Krebsarten wirken. Darüber hinaus gibt es möglicherweise weniger Bedenken hinsichtlich der Entwicklung von Resistenzen, wie dies bei so vielen derzeit verfügbaren Behandlungen der Fall ist. Allerdings können normale Zellen in der Nähe eines Tumors (die Mikroumgebung des Tumors) ihre Wirkung stören, indem sie Proteine produzieren, die eine Fortsetzung der Angiogenese ermöglichen, und es wird vermutet, dass diese Störung zumindest teilweise für die geringere Wirksamkeit der Medikamente beim Menschen im Vergleich zu dem, was man im Labor gesehen hat, verantwortlich sein könnte.
Zu den derzeit verfügbaren Medikamenten und Krebsarten, bei denen sie manchmal eingesetzt werden, gehören
- Affinitor oder Zortress (Everolimus): Metastasierender Brustkrebs, neuroendokrine Tumoren (der Bauchspeicheldrüse oder PNETs), Nierenkrebs, subependymales Riesenzellastrozytom (ein gutartiger Hirntumor)
- Avastin (Bevacizumab): Lungenkrebs, Nierenkrebs und kolorektales Karzinom.
- Caprelsa (Vandetanib): Schilddrüsenkrebs (medullär)
- Cometriq (Cabozantinib): Nierenkrebs, medullärer Schilddrüsenkrebs
- Cyramza (Ramucirumab): Magenkrebs, kolorektales Karzinom, Lungenkrebs
- Inlyta (Axitinib): Nierenkrebs
- Lenvima (Lenvatinib-Mesylat)
- Nexavar (Sorafenib): Nierenkrebs, Leberkrebs, Schilddrüsenkrebs
- Revlimid (Lenalidomid): Multiples Myelom, Mantelzell-Lymphom
- Stivarga (Regorafenib): Gastrointestinale Stroma-Tumoren, kolorektales Karzinom
- Sutent (Sunitinib): Nierenkrebs, neuroendokrine Tumore der Bauchspeicheldrüse, gastrointestinale Stroma-Tumore
- Synovir oder Thalomid (Thalidomid): Multiples Myelom
- Votrient (Pazopanib): Weichteilsarkom, Nierenkrebs
- Zaltrap (ziv-afibercept): Kolorektaler Krebs
Angiogenese in Kombination mit anderen Krebsbehandlungen
Angiogenese-Inhibitoren sind in der Regel am wirksamsten, wenn sie mit anderen Behandlungen wie z.B. Chemotherapie kombiniert werden. Der Grund dafür ist leichter zu verstehen, wenn man sich den Mechanismus ansieht, mit dem Angiogenese-Hemmer wirken. Angiogenese-Hemmer töten Krebszellen nicht ab, sondern verhindern lediglich, dass sie größer werden und sich ausbreiten (metastasieren). Um einen Tumor loszuwerden, müssen daher andere Behandlungen mit diesen Medikamenten kombiniert werden.
Nebenwirkungen
Die Angiogenese hat häufige Nebenwirkungen wie Müdigkeit, Durchfall, schlechte Wundheilung und Schilddrüsenunterfunktion, kann aber manchmal auch zu schweren Nebenwirkungen führen. Einige davon sind:
- Hämorrhagie
- Blutgerinnsel
- Hoher Blutdruck
- Herzinsuffizienz
- Perforation des Verdauungstraktes
- Posteriores reversibles Leukoenzephalopathie-Syndrom, ein Gehirnzustand, der zu Kopfschmerzen, Verwirrung, Sehkraftverlust und Krampfanfällen führen kann
Antiangiogene Ernährung
Die Rolle anti-angiogener Lebensmittel (Lebensmittel, die Bestandteile enthalten, die die Angiogenese hemmen) bei der Krebsbehandlung ist beim Menschen unbekannt, obwohl die präklinische Forschung (Forschung im Labor und an Tieren) nahegelegt hat, dass die Ernährung eine Rolle spielen könnte. Wenn über Ernährung gesprochen wird, ist es jedoch wichtig zu betonen, dass eine antiangiogene Ernährung – selbst wenn sie in der Zukunft bei der Krebsbehandlung hilfreich sein sollte – kein Ersatz für Standardkrebsbehandlungen ist.
Dennoch sind viele Lebensmittel, die als antiangiogen eingestuft werden könnten, Teil einer gesunden Ernährung, die von den meisten Onkologen empfohlen wird. Einige dieser Nahrungsmittel gehören dazu:
- Kreuzblütler-Gemüse: Brokkoli, Blumenkohl, Grünkohl, Rosenkohl, Radieschen
- Zitrusfrüchte-Lebensmittel: Orangen, Zitronen, Pampelmuse
- Gewürze: Knoblauch, Petersilie, Kurkuma, Muskatnuss
- Beeren: Himbeeren, Blaubeeren, Brombeeren, Erdbeeren
Studien, die sich mit der Rolle bestimmter Lebensmittel für Gesundheit und Krankheit befassen, waren gemischt und manchmal enttäuschend, und es scheint, dass eine Ernährung, die reich an einer Vielzahl von Lebensmitteln ist, die verschiedene Phytochemikalien (Chemikalien auf Pflanzenbasis) enthalten, von entscheidender Bedeutung ist. Aus diesem Grund empfiehlt das amerikanische Institut für Krebsforschung, jeden Tag einen „Regenbogen“ von Lebensmitteln zu essen. Die mediterrane Ernährung wurde mit einem insgesamt niedrigeren Sterberisiko in Verbindung gebracht, und eine Studie aus dem Jahr 2019 ergab, dass die mediterrane Ernährung sehr reich an antiangiogenen Nahrungsmitteln ist.
Lebensmittel, die im Kampf gegen Lungenkrebs helfen können
Angiogenese bei anderen Gesundheitszuständen
Die Angiogenese spielt nicht nur bei Krebs, sondern bei vielen Gesundheitszuständen eine Rolle. Dysregulierte Angiogenese ist wichtig bei:
- Atherosklerose
- Diabetische Retinopathie
- Altersbedingte Makula-Degeneration
- Einige Autoimmunkrankheiten, wie rheumatoide Arthritis und Psoriasis
So wie sich Behandlungen zur Stoppung oder Reduzierung der Angiogenese bei der Behandlung einiger Krebsarten als wirksam erwiesen haben und bei einigen Augenkrankheiten und Autoimmunkrankheiten helfen könnten, könnte sich die Suche nach Möglichkeiten zur Stimulierung der Angiogenese bei ischämischen Herzkrankheiten (Herzkrankheiten aufgrund mangelnder Durchblutung der Koronararterien), Hautgeschwüren bei Menschen mit Diabetes, peripheren Gefäßerkrankungen und bei der Förderung der Wundheilung als hilfreich erweisen.
Die Erforschung der Angiogenese bei Krebs ist von entscheidender Bedeutung, da sie für das Wachstum und die Ausbreitung aller Krebsarten sowie für andere Krankheiten eine Rolle spielt. Da dieser Prozess die Rekrutierung von normalen Zellen in der Nähe eines Tumors erfordert, wird die Forschung, die sich jetzt mit der Mikroumgebung des Gewebes befasst, hoffentlich mehr Licht darauf werfen, warum die Hemmung der Angiogenese bisher zu einem nicht optimalen Ansprechen bei der Krebsbehandlung geführt hat.
Artikel-Quellen (einige auf Englisch)
- Kerr, D. J., Pezzella, F., & Tavassoli, M. (2019). Oxford Lehrbuch der Krebsbiologie. Oxford-Universitätspresse.
- Martinez-Poveda B, Torres-Vargas JA, Ocana MC, et al. Die Mittelmeerdiät, eine reiche Quelle angiopräventiver Substanzen bei Krebs. Nährstoffe. 2019. 11(9). doi:10.3390/nu11092036