ALK-positiver Lungenkrebs: Überblick und mehr

ALK-positiver Lungenkrebs ist ein nicht-kleinzelliger Lungenkrebs (NSCLC), der eine Mutation in einem Gen namens anaplastische Lymphom-Kinase (ALK) beherbergt. Genauer gesagt handelt es sich um ein Gen-Rearrangement – eine Fusion von ALK und einem anderen Gen, dem Echinoderm-Mikrotubuli-assoziierten Protein-ähnlichen 4 (EML4). Diese abnorme Fusion veranlasst die Zellenzyme (Proteine), Signale an mutierte Krebszellen zu senden, die ihnen sagen, dass sie sich schneller als gewöhnlich teilen und vermehren sollen. Das Ergebnis: die Ausbreitung von Lungenkrebs.

Wie bei anderen Arten von Lungenkrebs, die mit genetischen Mutationen in Zusammenhang stehen, kann die ALK-Rearrangement nun ziemlich effektiv mit zielgerichteten Therapeutika behandelt werden, so dass Sie Ihren Krebs in den Griff bekommen. Dies hat zu besseren Überlebensraten bei Patienten in allen Stadien des Lungenkrebses geführt.

ALK-positive Lungenkrebs-Symptome

Die ALK-Mutation ist bei weitem am häufigsten bei Menschen mit der Art von nicht-kleinzelligem Lungenkrebs, dem so genannten Lungenadenokarzinom.

Diese Krebsart beginnt in der Regel in der Nähe des äusseren Teils der Lunge, weg von den Atemwegen. Das bedeutet, dass die Symptome möglicherweise erst dann auftreten, wenn sich der Krebs in Richtung des Lungenzentrums ausgebreitet hat. Wenn doch Symptome auftreten, manifestieren sie sich gewöhnlich mit chronischem Husten und blutigem Auswurf.

Da junge Frauen und Nichtraucher, die vielleicht nie den Verdacht haben, dass sie an Krebs erkrankt sind, ein höheres Risiko haben, ALK-Mutationen zu entwickeln, wird diese Krebsart sehr häufig verpasst, bis sie sich in einem fortgeschrittenen Stadium befindet.

Wie unterscheiden sich die Symptome von Lungenkrebs bei Nichtrauchern?

Ursachen

Die ALK-Umgruppierung ist bei 3% bis 5% der Menschen mit NSCLC vorhanden. Das mag sich auf den ersten Blick wie eine kleine Zahl anhören, aber wenn man die Zahl der Menschen betrachtet, bei denen jährlich Lungenkrebs diagnostiziert wird, bedeutet dies, dass es in den Vereinigten Staaten jedes Jahr etwa 10.000 neu diagnostizierte Fälle von ALK gibt.

Die Arten von Mutationen, die bei Lungenkrebs auftreten, variieren je nach Art des Lungenkrebses. Während die ALK-Mutation bei Menschen mit Lungenadenokarzinom am häufigsten vorkommt, wurde ALK-Lungenkrebs in seltenen Fällen bei Menschen mit Plattenepithelkarzinom der Lunge (einer anderen Art von nicht-kleinzelligem Lungenkrebs) und kleinzelligem Lungenkrebs gefunden.

Dieses Fusionsgen ist keine erbliche Mutation wie die BRCA-Mutationen bei einigen Menschen mit Brustkrebs und einigen anderen Krebsarten. Menschen, die einen Lungenkrebs haben, der positiv für das Fusionsgen EML4-ALK ist, wurden nicht mit Zellen geboren, die diese Mutation aufweisen, und haben von ihren Eltern keine Neigung zu dieser Mutation geerbt.

Stattdessen handelt es sich um eine erworbene Mutation, die sich in einigen Zellen aufgrund einer Vielzahl von Faktoren entwickelt. Zum Beispiel kann die Exposition gegenüber Karzinogenen aus der Umwelt Gene und Chromosomen schädigen und zu mutierten Zellen führen.

Darüber hinaus ist das Fusionsgen EML4-ALK nicht ausschließlich mit Lungenkrebs verbunden. Es kann auch bei Menschen mit Neuroblastom und anaplastischem grosszelligem Lymphom gefunden werden.

Risiko-Faktoren

Bei bestimmten Menschen ist es wahrscheinlicher, dass sie das ALK-Fusionsgen haben:

• Jüngere Patienten (55 Jahre und jünger)
• Personen, die nie geraucht haben (oder sehr wenig geraucht haben)
• Frauen
• Angehörige ostasiatischer Ethnien

In Studien wurden NSCLC-Patienten unter 40 Jahren in 34% der Fälle positiv auf das EML4-ALK-Fusionsgen getestet, im Vergleich zu etwa 5% der Menschen aller Altersgruppen mit NSCLC.

Vererbter und erworbener Lungenkrebs

Diagnose

Ein ALK-Rearrangement wird durch genetische Tests (auch bekannt als molekulares Profiling) diagnostiziert. Ärzte erhalten eine Probe eines Lungentumors über eine Gewebebiopsie und können eine über eine Flüssigkeitsbiopsie gewonnene Blutprobe untersuchen. Diese Proben werden auf Biomarker untersucht, die zeigen, dass die ALK-Mutation vorhanden ist.

Die Forscher suchen auch nach Möglichkeiten, um festzustellen, ob eine ALK-Mutation vorhanden ist , bevor

genetische Tests durchgeführt werden, oder ob es einen Ersatz für die Erstellung eines molekularen Profils gibt.

Ein paar Dinge, die auf eine ALK-Mutation hindeuten, könnten vorhanden sein:

• Blutbild: Ein als karzinoembryonales Antigen (CEA) bezeichneter Test neigt dazu, bei Menschen mit ALK-Mutationen negativ zu sein oder niedrige Werte aufzuweisen.
• Radiologie: Die Bildgebung bei ALK-positivem Lungenkrebs sieht anders aus als bei anderen Typen von NSCLCs, was Ärzten helfen kann, die Mutation frühzeitig zu erkennen.

Mehrere Organisationen haben zusammengearbeitet, um diesbezügliche Richtlinien zu entwickeln. Der Konsens besteht darin, dass alle Patienten mit Adenokarzinom im fortgeschrittenen Stadium auf ALK und andere behandelbare genetische Mutationen getestet werden sollten, unabhängig von Geschlecht, Rasse, Rauchergeschichte und anderen Risikofaktoren.

Diese Richtlinien sind etwas flexibel. Ärzte können empfehlen, dass sich auch andere Menschen einem Test unterziehen, und einige bestehen darauf, dass sich jeder, bei dem NSCLC diagnostiziert wurde, einem Gentest unterzieht.

Behandlung

Die ALK-Rearrangement wird mit oralen Medikamenten behandelt, die die fortgeschrittenen Lungenkrebstumoren schrumpfen lassen.

Die Medikamente, die von der U.S. Food and Drug Administration (FDA) zur Behandlung von ALK-positivem Lungenkrebs zugelassen wurden, werden ALK-Inhibitoren genannt und beinhalten:

• Alecensa (Alectinib)
• Alunbrig (Brigatinib)
• Lorbrena (Lorlatinib)
• Xalkori (Krizotinib)
• Zykadie (Ceritinib)

Wenn Sie positiv auf das ALK-Gen-Rearrangement getestet haben, werden ALK-Inhibitoren in der Regel anstelle einer Chemotherapie als erste Behandlungsmethode eingesetzt. Es kann jedoch vorkommen, dass Ärzte mit einer Chemotherapie beginnen und ALK-Medikamente erst dann einsetzen, wenn die Therapie nicht mehr wirkt.

Wie ALK-Inhibitoren arbeiten

Tyrosinkinasen sind Elemente von Zellen, die es ermöglichen, Signale von einer Zelle zur anderen zu senden. Tyrosinkinase-Rezeptoren sind die Rezeptoren aller Zellen, die diese Signale empfangen.

Um zu verstehen, wie zielgerichtete Medikamente für die ALK-Therapie wirken, stellen Sie sich den Tyrosinkinase-Rezeptor der Zelle als Schloss und das Tyrosinkinase-Protein (das die Botschaft enthält) als Schlüssel vor. Wenn Sie eine ALK-Mutation haben, haben Sie einen abnormalen Schlüssel. Wenn der mutierte Schlüssel „eingesteckt“ wird, werden Signale an das Wachstumszentrum der Zelle gesendet, die den Krebszellen sagen, dass sie sich ohne Unterbrechung teilen sollen.

Kinase-Inhibitormedikamente wirken, indem sie das Schlüsselloch blockieren – wie wenn man es mit Beton ausfüllt. Infolgedessen wird das Signal, das den Krebszellen sagt, dass sie sich teilen und wachsen sollen, niemals übermittelt.

Man darf nicht vergessen, dass Tyrosinkinase-Inhibitoren kein Heilmittel für Lungenkrebs sind, sondern vielmehr etwas, das es ermöglicht, einen Tumor in Schach zu halten (ähnlich wie ein Medikament gegen Diabetes die Krankheit zwar kontrollieren, aber nicht heilen kann). Es ist zu hoffen, dass Lungenkrebs in Zukunft wie andere chronische Krankheiten behandelt werden kann.

Mit diesen Medikamenten können Tumore jahrelang unter Kontrolle gehalten werden, wobei sichergestellt wird, dass sich die Zellen nicht ausbreiten.

Widerstand

Lungenkrebs kann anfangs sehr gut auf gezielte Therapiemedikamente ansprechen. Die Patienten werden jedoch fast immer im Laufe der Zeit gegen die Medikamente resistent.

Resistenzen können sich innerhalb von neun Wochen nach Beginn der Behandlung entwickeln, aber bei manchen Menschen können die Medikamente noch viele Jahre lang wirksam sein.

Wenn Sie eine Resistenz gegen einen ALK-Hemmer entwickeln, wird Ihr Arzt ein neues Medikament oder eine Kombination von Medikamenten ausprobieren. Bei Menschen, die eine Resistenz entwickeln, werden neue Medikamente weiterhin in klinischen Studien untersucht.

Möglicherweise müssen die Medikamente auch angepasst werden, weil Krebserkrankungen mit der Zeit weiter mutieren können. Manchmal kann ein Medikament, das auf eine andere behandelbare Mutation (wie EGFR) abzielt, auch dann wirken, wenn ein Tumor anfangs nicht positiv für eine EGFR-Mutation war. So wurde zum Beispiel das Medikament Lorbrena (Loratinib) für Menschen zugelassen, die zuvor mit anderen ALK-Inhibitoren behandelt worden waren, und erwies sich bei etwa der Hälfte der Menschen, die gegen andere Medikamente dieser Klasse resistent geworden waren, als wirksam. Die mediane Wirkungsdauer betrug 12,5 Monate.

Bestandteile von Vitamin E können mit einigen ALK-Hemmern signifikant interferieren. Sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Ihrer Ärztin vor der Einnahme von Vitamin E oder irgendwelchen Ergänzungsmitteln während der Krebsbehandlung.

Nebenwirkungen der Behandlung

Wie andere Krebsmedikamente haben ALK-Hemmer Nebenwirkungen. Diese sollten im Vergleich zu den Nebenwirkungen einer Chemotherapie gering sein, können aber dennoch unangenehm sein und den Alltag stören.

Zu den häufigen Nebenwirkungen von Xalkori (Crizotinib) gehören:

• Sehstörungen
• Übelkeit
• Durchfall
• Erbrechen
• Ödem
• Verstopfung
• Erhöhte Transaminasen (im Zusammenhang mit Leberschäden)
• Müdigkeit
• Verminderter Appetit
• Infektion der oberen Atemwege
• Schwindelgefühl
• Neuropathie

Eine weitere seltene, aber schwere Nebenwirkung, die festgestellt wurde, ist die Entwicklung einer interstitiellen Lungenerkrankung, die tödlich verlaufen kann.

Kosten

Die neueren Medikamente, die auf Anomalien in Krebszellen wie ALK-Mutationen abzielen, haben oft einen hohen Preis. Aber es gibt Optionen.

Für diejenigen, die nicht versichert sind, gibt es sowohl staatliche als auch private Programme, die helfen können. Für Versicherte können Zuzahlungsprogramme helfen, die Kosten zu decken.

In einigen Fällen kann der Hersteller des Medikaments möglicherweise Medikamente zu reduzierten Kosten zur Verfügung stellen. Und, was wichtig ist, Sie können möglicherweise eine kostenlose Behandlung erhalten, wenn Sie an einer klinischen Studie teilnehmen.

Prognose

Während die Fünf-Jahres-Überlebensrate für NSCLC insgesamt etwa 25% beträgt, die bei Lungenkrebs im fortgeschrittenen Stadium auf 2% bis 7% sinkt, haben Forscher herausgefunden, dass die mediane Überlebenszeit für Menschen mit ALK-positivem Lungenkrebs im Stadium 4 bei richtiger Behandlung 6,8 Jahre beträgt. Diese Überlebensrate galt sogar für diejenigen, deren Lungenkrebs sich ins Gehirn ausgebreitet hatte (Hirnmetastasen).

Eine im The New England Journal of Medicine

veröffentlichte Studie ergab, dass die Behandlung mit Xalkori (Crizotinib) zu einem medianen progressionsfreien Überleben von etwa 10 Monaten führt. Die Ansprechrate auf das Medikament liegt bei etwa 50% bis 60%. Dies ist ein dramatischer Befund, da die Testpersonen bereits keine Fortschritte bei der Chemotherapie gezeigt hatten und eine erwartete Ansprechrate von 10% bei einem prognostizierten durchschnittlichen progressionsfreien Überleben von etwa drei Monaten hatten.

Zwar zeigen die Studien keinen Anstieg des Gesamtüberlebens für alle ALK-Rearrangement-Behandlungen, aber es gibt eine deutliche Verbesserung der Lebensqualität, die mit diesen Medikamenten geboten wird, und die Möglichkeit, ohne schwerwiegende Nebenwirkungen progressionsfrei zu leben.

Was die Überlebensrate bei Krebs wirklich bedeutet

Der Schlüssel, um Medikamente gegen ALK-Mutationen einsetzen zu können, ist die Durchführung von Gentests. Während viele Ärzte empfehlen, jeden mit NSCLC auf diese Weise zu untersuchen, lassen viele Patienten kein molekulares Profiling durchführen.

Besprechen Sie die Möglichkeit eines Tests mit Ihrem Arzt. Falls möglich, erwägen Sie, eine zweite Meinung in einem Krebszentrum einzuholen, das eine große Anzahl von Lungenkrebspatienten sieht und die Entscheidung für einen Test möglicherweise besser unterstützt.