BRAF-Mutationen: Bedeutung, Behandlung und Prognose

BRAF-Mutationen sind Veränderungen in der DNA einiger Krebszellen, die mit neueren zielgerichteten Therapien behandelt werden können. Im Gegensatz zu einigen erblichen Mutationen, mit denen die Menschen vertraut sind, wie z.B. BRCA-Mutationen, werden BRAF-Mutationen in der Regel nach der Geburt im Zuge der Umwandlung einer Zelle in eine Krebszelle erworben. Da BRAF-Mutationen bei etwa der Hälfte aller Melanome gefunden werden, haben Medikamente, die auf diese Mutationen abzielen, die Überlebensraten beim metastasierenden Melanom erheblich verbessert. BRAF-Mutationen kommen auch bei einigen nicht-kleinzelligen Lungenkrebsarten, Dickdarmkrebs und anderen Tumorarten vor. Die genomische Untersuchung von Tumoren ist entscheidend, um festzustellen, ob diese anderen Krebsarten ebenfalls auf Medikamente ansprechen, die auf die Mutation abzielen.

Wir werden uns genau ansehen, was eine BRAF-Mutation ist, ihre Häufigkeit bei verschiedenen Krebsarten, die Tests, die derzeit verfügbaren Behandlungsoptionen und die jüngsten Fortschritte wie die Dreifachtherapie.

Grundlagen

Krebs beginnt, wenn eine Reihe von Genmutationen oder andere genomische Veränderungen eine normale Zelle in eine Krebszelle verwandeln. Einige dieser Mutationen, die als „Treibermutationen“ bezeichnet werden, kodieren für Proteine, die das Wachstum des Tumors antreiben. Sie hören vielleicht den Begriff „zielgerichtete Mutation“ oder „verfolgbare Mutation“. Das bedeutet, dass eine Mutation oder eine andere Veränderung in den Krebszellen durch ein verfügbares Medikament, das das Wachstum des Tumors verlangsamen oder stoppen kann, „zielgerichtet“ beeinflusst werden kann.

Onkogene und Tumorsuppressorgene

Am häufigsten entsteht Krebs nach einer Reihe von Mutationen sowohl in Onkogenen als auch in Tumorsuppressorgenen. Proto-Onkogene sind normale Gene, die für Proteine kodieren, die für die Stimulierung des Zellwachstums und der Zellteilung wichtig sind. Diese Gene sind hauptsächlich während der Entwicklung des Fötus in der Gebärmutter und bei Erwachsenen für kurze Zeiträume aktiv, um die Gewebereparatur zu unterstützen. Wenn sie mutiert sind, werden aus Proto-Onkogenen Onkogene. Man kann sich diese Gene wie einen Beschleuniger auf einem Auto vorstellen, das in der eingeschalteten Position festsitzt. BRAF ist ein Proto-Onkogen, das zu einem Onkogen wird, wenn es mutiert ist, was zur kontinuierlichen Produktion von Proteinen führt, die die Zellproliferation stimulieren.

Tumorsuppressorgene sind Gene, die für Proteine kodieren, welche die Funktion haben, beschädigte DNA zu reparieren oder Zellen zu eliminieren, die nicht repariert werden können. Wenn diese Gene beschädigt sind, ermöglichen sie abnormalen Zellen, weiter zu wachsen und sich zu vermehren. Die BRCA-Gene sind Beispiele für Tumorsuppressorgene.

Das BRAF-Gen

Das BRAF-Gen ist ein Proto-Onkogen, das sich auf Chromosom 7 befindet und zu einem Onkogen wird, wenn es mutiert ist. Das Gen kodiert für ein Protein (eine Serin-Threonin-Kinase), das von außerhalb der Zelle Signale an den Zellkern sendet, der wiederum das Wachstum einer Zelle antreibt. Das im Jahr 2002 entdeckte Onkogen ist heute bekannt, dass es bei mehr als einer Krebsart eine wichtige Rolle spielt.

Während BRAF ein wichtiger „Treiber“ des Melanoms ist, ist eine BRAF-Mutation allein nicht für die Entstehung von Krebs verantwortlich (es ist mindestens eine weitere Mutation erforderlich, damit Krebs entsteht). Allein die Mutation kann zur Entwicklung gutartiger Muttermale führen.

Vererbte vs. erworbene Genmutationen

Es ist wichtig, kurz auf den Unterschied zwischen erworbenen (somatischen) Genmutationen (Mutationen, die nach der Geburt im Zuge der Umwandlung einer Zelle in eine Krebszelle erworben werden) und erblichen (Keimbahn-)Mutationen, also Mutationen, die von den Eltern vererbt werden, einzugehen.

Mit Krebs assoziierte BRAF-Mutationen sind fast immer erworbene Mutationen. Im Gegensatz zu den BRCA-Mutationen, die in den letzten Jahren viel Aufmerksamkeit erhalten haben, werden diese Mutationen nicht von den Eltern vererbt und können nicht

an Kinder weitergegeben werden. Sie sind nur in den Krebszellen vorhanden und nicht in allen Zellen des Körpers. Erworbene Mutationen kommen in der Onkologie viel häufiger vor.
Erbliche (Keimbahn) vs. erworbene (somatische) Genmutationen

Arten

Es gibt mehr als 30 verschiedene Arten von Mutationen, die im BRAF-Gen auftreten können, und die häufigsten Arten von Mutationen können je nach Krebsart variieren.

BRAF V600E und BRAF V600K

Beim Melanom machen BRAF V600 E und BRAF V600K etwa 90% der BRAF-Mutationen aus (wobei BRAF V600E bei weitem die häufigste Mutation ist).

Nicht-V600-BRAF-Mutationen

Beim Lungen-Adenokarzinom sind etwa 50% bis 80% der BRAF-Mutationen Nicht-V600-Varianten. Beim kolorektalen Karzinom sind 22% bis 30% Nicht-V600-Varianten.

Klassen von BRAF-Mutationen

Die Wissenschaft steckt noch in den Kinderschuhen, was die Bewertung der verschiedenen Typen von BRAF-Mutationen im Hinblick auf Behandlung und Prognose betrifft. Eine Studie aus dem Jahr 2019 untersuchte BRAF-Mutationen bei nicht-kleinzelligem Lungenkrebs; dabei wurden diese in drei Klassen mit unterschiedlichen klinischen Merkmalen unterteilt. Es könnte sein, dass in Zukunft spezifische Therapien entwickelt werden, um Untergruppen von BRAF-Mutationen statt BRAF-Mutationen im Allgemeinen zu behandeln.

Wie BRAF-Mutationen das Wachstum von Krebs antreiben

Das BRAF-Gen kodiert für (ist ein Bauplan für) ein Protein namens B-Raf. Mutationen im BRAF-Gen werden als „aktivierende Mutationen“ bezeichnet, da die Mutation zu einer kontinuierlichen Produktion des Proteins führt. Das fortgesetzte Vorhandensein der B-Raf-Proteine wiederum führt dazu, dass die Zelle kontinuierlich Signale erhält, sich zu teilen und zu wachsen.

B-Raf-Proteine sind Teil eines Signalweges (RAF-MEK-ERK), der das Zellwachstum auf verschiedene Weise beeinflusst. Dieser Signalweg:

• Fördert die Zellproliferation
• Fördert das Überleben von Zellen
• Aids bei der Differenzierung (Differenzierung ist der Prozess, durch den Zellen so reifen, dass sie spezifische Funktionen haben)
• Hilfsmittel bei der Migration (Bewegung von Zellen)
• Hemmt die Apoptose (Zelltod oder Selbstzerstörung)

Dieser Weg ist in der Gebärmutter im Prozess der Embryogenese sehr wichtig, aber wenn er bei einem Erwachsenen kontinuierlich aktiviert wird, kann er zu unkontrolliertem Zellwachstum (Krebs) führen.

Ein Teil der Schwierigkeit bei der Behandlung von Krebs liegt in der Tatsache, dass Krebszellen nicht nur ein Klon von Zellen sind, der kontinuierlich wächst, sondern dass sie noch andere Eigenschaften haben, wie die Fähigkeit, sich zu befreien und zu verbreiten, den Zelltod zu vermeiden und vieles mehr. Sie verändern sich auch ständig und entwickeln neue Mutationen, die es ihnen ermöglichen könnten, unseren gegenwärtigen Behandlungen zu entgehen.

Krebszellen vs. normale Zellen: Wie unterscheiden sie sich?

Krebsarten, die möglicherweise BRAF-Mutationen haben

Gegenwärtig wurden bei verschiedenen Krebsarten BRAF-Mutationen festgestellt, wobei sowohl die Häufigkeit als auch die Reaktion auf BRAF-Inhibitoren variiert.

BRAF-Mutationen sind ein Beispiel dafür, wie sich die Krebsbehandlung verändert. In der Vergangenheit wurden Krebsarten in der Regel je nach Typ behandelt (wie z.B. Brustkrebs oder Darmkrebsbehandlungen). BRAF-Inhibitoren hingegen werden heute als „tumorangnostische“ Medikamente bezeichnet. Das bedeutet, dass die Medikamente bei verschiedenen Krebsarten (z.B. Melanom, Lungenkrebs und Dickdarmkrebs) wirken können, solange

die Krebszellen die gleiche Art von Mutation aufweisen, die für das Wachstum des Tumors verantwortlich ist.

Melanom

BRAF-Mutationen kommen bei einer großen Anzahl von Melanomen vor, und ihre Entdeckung hat zu Behandlungen geführt, die die Aussichten für einige Menschen mit metastasiertem oder lokal fortgeschrittenem Melanom (Stadium IIIB oder Stadium IIIC) verändert haben. Bei etwa 40% bis 60% der Melanome treten etwa 90% BRAF-V600E-Mutationen auf, die meisten der verbleibenden sind BRAF-V600K-Mutationen.

BRAF-Mutationen scheinen bei einigen Menschen und auch bei einigen Tumoren häufiger aufzutreten:

• Junge Menschen mit Melanom
• Tumoren, die in Körperbereichen gefunden werden, die keine chronischen Sonnenschäden aufweisen (Schleimhauttumoren, wie z.B. anale Melanome, weisen eine hohe Inzidenz von BRAF-Mutationen auf)
• Als oberflächlich spreizend oder knötchenförmig klassifizierte Tumore

Tumore, die BRAF-positiv sind, scheinen auch eher ins Gehirn zu streuen.

Nicht-kleinzelliger Lungenkrebs (Lungen-Adenokarzinom)

BRAF-Mutationen sind bei einer kleinen Anzahl (etwa 3%) von Menschen mit der Art von nicht-kleinzelligem Lungenkrebs, dem sogenannten Lungenadenokarzinom, vorhanden. Dies ist die Art von Lungenkrebs, die am häufigsten bei Nie-Rauchern, Frauen und jungen Menschen auftritt, die die Krankheit entwickeln.

Beim Lungen-Adenokarzinom können BRAF-Mutationen bei der Diagnose des Tumors vorhanden sein, werden aber häufiger als Resistenzmutation gefunden – eine Mutation, die sich bei einem Krebs entwickelt, der bereits mit einer anderen zielgerichteten Therapie (z.B. einem EGFR-Hemmer) behandelt wurde. Resistenzmutationen ermöglichen es einem Tumor, der zuvor mit einer zielgerichteten Therapie in Schach gehalten wurde, den vom Medikament anvisierten Weg zu umgehen und wieder zu wachsen.

Kolorektales Karzinom

BRAF-Mutationen kommen häufig bei Dickdarmkrebs vor, treten aber vor allem bei Krebsarten auf, die „sporadisch“ (nicht genetisch bedingt) auftreten. Es ist sehr selten, dass BRAF-Mutationen bei erblichen Dickdarmkrebsarten vorkommen, wie z.B. bei Menschen mit Lynch-Syndrom. Auf diese Weise kann das Vorhandensein der Mutation eine gewisse Information darüber liefern, ob der Krebs eine genetische Grundlage hat oder nicht.

Dickdarmtumore mit BRAF-Mutationen kommen häufiger vor:

• Bei Frauen
• Bei Menschen, die in höherem Alter diagnostiziert werden
• Bei Menschen, die keine Familiengeschichte von Darmkrebs haben
• Bei Menschen mit rechtsseitigem Dickdarmkrebs

Während die Behandlung von BRAF-Mutationen in Dickdarmtumoren in der Vergangenheit relativ unwirksam war, bietet die neuere Dreifach-Therapie viel mehr Möglichkeiten.

Haarzellen-Leukämie

BRAF-Mutationen sind bei der Haarzell-Leukämie relativ häufig. Das Vorhandensein einer BRAF-Mutation kann helfen, die Haarzell-Leukämie von anderen B-Zell-Lymphomen oder Leukämien zu unterscheiden.

Schilddrüsenkrebs

BRAF-Mutationen sind bei einer großen Zahl anaplastischer Schilddrüsenkrebsarten (ein sehr aggressiver Tumor, dessen Behandlung bisher schwierig war) und bei bis zur Hälfte der papillären Schilddrüsenkrebsarten vorhanden. BRAF-Mutationen werden nicht bei follikulärem Schilddrüsenkrebs, medullären Karzinomen oder gutartigen Tumoren gefunden, so dass das Vorhandensein der Mutation bei der Unterscheidung verschiedener Arten von Schilddrüsenkrebs helfen kann.

Beim papillären Schilddrüsenkrebs ist das Vorhandensein einer BRAF-Mutation mit einem höheren Risiko für ein Rezidiv und die Ausbreitung in die Lymphknoten verbunden.

Seröser Eierstockkrebs

BRAF-Mutationen sind bei Menschen mit serösem Ovarialkarzinom relativ häufig. Die Tatsache, dass BRAF-Inhibitoren für die Behandlung wirksam sein können, ist ein weiterer Grund, warum alle Frauen mit Ovarialkarzinom zusätzlich zu den

BRCA-Mutationen auf Mutationen getestet werden sollten.
Nicht-BRCA-Genmutationen im Zusammenhang mit Eierstockkrebs

Andere

BRAF-Mutationen wurden bei einer Reihe anderer Krebsarten gefunden, wenn auch selten (gewöhnlich weniger als 3%), und es ist noch nicht bekannt, welche Bedeutung die Mutation für die Behandlung haben könnte. Einige davon sind:

• Non-Hodgkin-Lymphom
• Akute lymphoblastische Leukämie
• Gallenwegskrebs
• Magenkrebs, GI-Stromtumoren
• Speiseröhrenkrebs
• Ependymoma
• Gliom
• Cholangiokarzinom
• Langerhans-Zell-Histiozytose
• Ganglioneuroma

Andere Bedingungen im Zusammenhang mit BRAF-Mutationen

Während BRAF-Mutationen, die mit Krebs in Verbindung gebracht werden, fast immer somatisch sind (erworbene Mutationen), können sowohl erworbene als auch ererbte Mutationen für einige nicht-krebsbedingte Erkrankungen verantwortlich sein, wie z.B. das kardiofaziokutane Syndrom, das Noonan-Syndrom, die Erdheim-Chester-Krankheit und den riesigen melanozytären Naevus.

Prüfung

Tests auf BRAF-Mutationen sind sowohl für diejenigen, bei denen eine BRAF-Mutation festgestellt wird, als auch für diejenigen, bei denen keine BRAF-Mutation vorliegt, von entscheidender Bedeutung. Diejenigen, die die Mutation haben, kommen möglicherweise für eine Behandlung in Frage, die eine signifikante Chance hat, den Krebs für eine gewisse Zeit unter Kontrolle zu halten. Aber auch für diejenigen, die die Mutation nicht haben, sind Tests wichtig. Zum Beispiel kann der Einsatz von BRAF-Inhibitoren bei Melanomen ohne

BRAF-Mutation tatsächlich zur Progression eines Tumors führen.

Tests werden gemäß den Richtlinien für Melanome, nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom, Darmkrebs, seröses Ovarialkarzinom und andere empfohlen.

Methoden

Gegenwärtig stehen verschiedene Testmethoden für BRAF zur Verfügung. Die DNA-Sequenzierung (z.B. Next-Generation-Sequenzierung) braucht Zeit, ist aber der Goldstandard, da sie verschiedene Arten von BRAF-Mutationen sowie viele andere Veränderungen, die behandelbar sein könnten, nachweisen kann. Es kann ein schnellerer Test (PCR) durchgeführt werden, der jedoch nur V600E-Mutationen nachweist.

Tumorprüfung vs. Flüssigkeitsbiopsie

In der Vergangenheit waren Tests an einer Gewebeprobe, die durch eine Biopsie gewonnen wurde, der Goldstandard. Leider sind Gewebebiopsien invasiv und möglicherweise nicht immer möglich. In den letzten Jahren bietet ein einfacher Bluttest, bei dem nach Fragmenten der Tumor-DNA (zellfreie DNA) im Blut gesucht wird, eine zusätzliche Möglichkeit für genomische Tests. Es hat sich gezeigt, dass Flüssigkeitsbiopsien in einigen Fällen mit Gewebebiopsien vergleichbar sind, obwohl viele Onkologen glauben, dass es ideal ist, genomische Tests sowohl an Gewebe- als auch an Blutproben durchzuführen.

Unstimmigkeiten

Das Konzept der Diskordanz ist ein wichtiges Konzept für Menschen, die mit fortgeschrittenem Krebs leben. Manche Menschen sind sich vielleicht bewusst, dass sich Brustkrebs verändern kann. Zum Beispiel kann ein Tumor, der einmal Östrogenrezeptor-positiv war, negativ werden (und umgekehrt), wenn er fortschreitet oder sich ausbreitet. Dasselbe gilt für genomische Veränderungen wie BRAF-Mutationen.

Aus diesem Grund empfehlen viele Onkologen, einen Tumor erneut zu testen , wenn er fortschreitet oder sich ausbreitet (auch wenn

zuvor eine Sequenzierung der nächsten Generation durchgeführt wurde). Es kann auch eine Diskordanz innerhalb eines Tumors bestehen, so dass einige Teile des Tumors eine BRAF-Mutation aufweisen und andere nicht. Ein potenzieller Vorteil von Flüssigkeitsbiopsien besteht darin, dass sie Mutationen nachweisen können, die in einem Tumor vorhanden sind, aber in einem bestimmten Bereich, der biopsiert wird, nicht gesehen werden.

Ein häufiges Szenario ist ein fortschreitendes Lungen-Adenokarzinom. Da sich BRAF häufig als Resistenzmutation entwickelt, ist es möglicherweise bei den ersten Tests nicht

vorhanden, kann aber bei einem fortschreitenden Tumor vorhanden sein.

Krebserkrankungen verändern sich ständig und entwickeln neue Mutationen. Beim Melanom sind Metastasen mit größerer Wahrscheinlichkeit BRAF-positiv als ein Primärtumor.

Auswirkungen der Behandlung (BRAF/MEK-Hemmer)

Es gibt mehrere wichtige Behandlungsimplikationen, die mit dem Vorhandensein von BRAF-Mutationen verbunden sind; dies unterstreicht die Bedeutung von Tests. Nicht nur können einige Tumore, die BRAF-positiv sind, mit gezielten Therapien zur Kontrolle des Krebswachstums behandelt werden, sondern Tumore, die BRAF-Mutationen beherbergen, sprechen möglicherweise auch anders auf andere

Behandlungsformen, wie z.B. Chemotherapie oder Immuntherapie, an. Das Vorhandensein von BRAF-Mutationen kann auch Informationen über die Prognose eines Tumors liefern, da sich Tumoren, die BRAF-Mutationen beherbergen, klinisch anders verhalten können.

BRAF-Hemmer

BRAF-Hemmer sind Medikamente, die auf die Wege abzielen, die Krebszellen benutzen, um in Tumoren zu wachsen, die BRAF-Mutationen beherbergen. Im Gegensatz zu Chemotherapeutika „töten“ diese Medikamente die Krebszellen nicht ab, sondern kontrollieren vielmehr das Wachstum eines Tumors, indem sie den Signalweg unterbrechen, der zum Zellwachstum und zur Zellteilung führt. Als solche „heilen“ sie einen Krebs (in der Regel) nicht, können aber manchmal das Wachstum eines Krebses für einen beträchtlichen Zeitraum kontrollieren.

Kombinierte Therapie

BRAF-Inhibitoren werden am häufigsten zusammen mit Medikamenten eingesetzt, die das Wachstum eines Tumors an anderen Stellen im Signalweg hemmen (z.B. MEK-Inhibitoren). Interessanterweise ist die Zugabe eines MEK-Hemmers zu einem BRAF-Hemmer tatsächlich mit weniger

Nebenwirkungen verbunden als die alleinige Verwendung eines BRAF-Hemmers. Die Kombination scheint auch über einen längeren Zeitraum zu wirken.

Dreifach-Therapie

Sowohl beim Melanom- als auch beim Dickdarmkrebs hat sich die Kombination eines BRAF-Hemmers und eines MEK-Hemmers mit einem anderen Medikament in klinischen Studien als vielversprechend erwiesen.

BRAF-Hemmer

Mittlerweile gibt es drei zugelassene BRAF-Hemmer. Diese Medikamente greifen direkt das Protein an, für das das mutierte BRAF-Gen kodiert.

• Zelboraf (Vemurafenib): Dies war das erste Medikament, das 2011 für BRAF-V600E-Mutationen zugelassen wurde.
• Taflinar (Dabrafenib): Taflinar wurde (in Kombination mit Mekinist) im Jahr 2013 sowohl für V600 E als auch für V600K-Mutationen zugelassen.
• Braftovi (Enkorafenib)

MEK-Hemmer

• Mekinist (trametinib)
• Kotilisch (Cobimetinib)
• Mektovi (Binimetinib)

Metastasierendes Melanom

Bei metastasierendem Melanom war die Verwendung einer Kombination aus BRAF- und MEK-Hemmer für viele Menschen ein „Umsturz“. Unter den Behandelten sprechen fast zwei Drittel der Menschen mit Tumoren, die sich als BRAF-positiv erwiesen haben, an. Neuere Kombinationen (wie z.B. die Kombination von Braftovi und Mektovi) können sogar noch besser wirken oder zu einer längeren Kontrolle führen. Verglichen mit dem bisherigen Goldstandard (dem Chemotherapeutikum Dacarbazin) können diese zielgerichteten Therapien sowohl das progressionsfreie als auch das Gesamtüberleben erhöhen.

Leider werden Krebserkrankungen fast immer nach einer gewissen Zeit, in der Regel innerhalb eines Jahres, gegen diese Medikamente resistent.

Dilemma

Gegenwärtig besteht ein Dilemma, wenn es darum geht, die beste Behandlung für Menschen mit metastasiertem Melanom mit BRAF-Mutationen zu wählen. Eine zielgerichtete Therapie hat eine hohe Chance, zu wirken, kontrolliert die Krankheit aber nur für eine gewisse Zeit. Im Gegensatz dazu ist es bei der Immuntherapie weniger wahrscheinlich, dass sie wirkt, aber in einigen Fällen kann die Krankheit über einen längeren Zeitraum kontrolliert werden; dies wird nicht als Heilung, sondern als „dauerhafte Reaktion“

bezeichnet.
Die zielgerichtete Therapie (BRAF plus MEK-Inhibitoren) bei metastasierendem Melanom hat eine hohe Ansprechrate, hält aber im Durchschnitt nur etwa ein Jahr an. Die Immuntherapie hat eine niedrigere Ansprechrate, aber manchmal eine viel längere Wirkungsdauer.

Dreifach-Therapie

Klinische Studien sind im Gange, in denen die Kombination einer gezielten Therapie (BRAF- und MEK-Inhibitoren) mit Immuntherapeutika, so genannten Checkpoint-Inhibitoren (PD-1- und PD-L1-Inhibitoren), untersucht wird. Dazu gehören einige vielversprechende Studien, die im Juni 2019 veröffentlicht wurden und darauf hindeuten, dass die Kombination zumindest bei einigen Menschen zu einem längeren Ansprechen führen könnte:

• Eine Kombination von Taflinar und Mekinist plus Keytruda (Pembrolizumab)
• Eine Kombination aus Zelboraf und Cotellic plus Tecentriq (Atezolizumab)

Melanom im Stadium III

Eine Kombination aus einem BRAF-Hemmer und einem MEK-Hemmer kann auch bei Menschen mit lokal fortgeschrittenem Melanom (wie Stadium IIIB und Stadium IIIC) eingesetzt werden, um das Risiko eines Rückfalls zu verringern (adjuvante Therapie).

Adjuvante Therapie bei Melanom

Lungenkrebs

Eine Kombination aus dem BRAF-Inhibitor Taflinar und dem MEK-Inhibitor Mekinist ist zur Behandlung von nicht-kleinzelligem Lungenkrebs mit einer BRAF-V600E-Mutation zugelassen, mit einer Ansprechrate von 64% in Studien. In den Leitlinien wird auch empfohlen, bei Menschen mit BRAF-Mutationen (Keytruda) eine Immuntherapie in der Erstlinienbehandlung zu vermeiden, selbst wenn die PD-L1-Konzentration hoch ist, da Menschen mit BRAF-Mutationen offenbar weniger wahrscheinlich ansprechen.

Kolorektales Karzinom

Eine große Zahl nicht-vererbbarer Dickdarmkrebse hat BRAF-Mutationen, aber Studien mit einer Kombination von BRAF- und MEK-Inhibitoren

zeigte eine niedrige Ansprechrate (etwa 5% mit BRAF-Inhibition allein und 12% mit der Kombination).

In der Vergangenheit wurde angenommen, dass das Vorhandensein einer BRAF-Mutation dazu führen könnte, dass ein Dickdarmkrebs wahrscheinlich nicht auf einen EGFR-Hemmer anspricht, aber dies scheint von anderen genetischen Veränderungen im Tumor abhängig zu sein. Beim Dickdarmkrebs sprechen Tumoren, die eine BRAF-Mutation, aber keine KRAS-Mutation aufweisen, möglicherweise nicht gut auf EGFR-Inhibitoren wie Cetuximab oder Panitumumab) an.

BRAF + MEK + EGFR-Hemmer

Eine Studie aus dem Jahr 2019 ergab, dass die Anwendung einer Dreifachtherapie mit dem BRAF-Inhibitor Mektovi, dem MEK-Inhibitor Braftovi und dem EGFR-Inhibitor Erbitux (Cetuximab) bei Menschen mit einer BRAF-V600E-Mutation zu einer höheren Ansprechrate und einem signifikant längeren Überleben führte.

Resistenz

Leider werden die meisten Tumore mit der Zeit gegen diese zielgerichteten Therapien resistent. Es gibt Forschungsarbeiten zur Bewertung der Resistenzmutationen, die sich entwickeln, in der Hoffnung, dass bei Auftreten von Resistenzen weitere Angriffspunkte identifiziert und behandelt werden können.

Die Wissenschaft rund um die BRAF-Mutationen ist jung, obwohl es bereits Zulassungen gibt, die sowohl die Lebenserwartung als auch die Lebensqualität einiger Menschen, die Tumore mit den Mutationen haben, verlängern können. Genomische Tests ermöglichen es nicht nur mehr Menschen, wirksame Behandlungen zu erhalten, sondern tragen auch zu einem besseren Verständnis des natürlichen Verlaufs von Krebs bei; dies ist wichtig, da neue Therapien zur Bekämpfung der Krankheit entwickelt werden.

Da die Wissenschaft jedoch so schnell voranschreitet, ist es für jeden Arzt schwierig, bei allen Krebsarten über alle Veränderungen auf dem Laufenden zu bleiben. Um die bestmögliche Versorgung für Ihren Krebs zu erhalten, ist es wichtig, etwas über Ihre Krankheit zu erfahren, eine zweite (oder dritte) Meinung einzuholen, mögliche klinische Studien in Frage zu stellen und für sich selbst einzutreten.

Wie man sich als Krebspatient für sich selbst einsetzt