Die Geschichte der Entwicklung von HIV-Impfstoffen ist von zahlreichen Rückschlägen und Enttäuschungen geprägt, wobei jeder scheinbare „Durchbruch“ noch mehr Herausforderungen und Hürden mit sich bringt, die es zu überwinden gilt. Oft hat es den Anschein, dass Forscher bei einem Schritt nach vorn durch ein unvorhergesehenes Hindernis um einen oder sogar zwei Schritte zurückgeworfen werden.
In gewisser Hinsicht ist das eine faire Einschätzung, wenn man bedenkt, dass wir noch keinen brauchbaren Impfstoffkandidaten gesehen haben. Auf der anderen Seite haben die Wissenschaftler in den letzten Jahren tatsächlich enorme Fortschritte gemacht und einen besseren Einblick in die komplexe Dynamik der HIV-Infektion und die Reaktion des Körpers auf eine solche Infektion gewonnen. Diese Fortschritte sind so rührend, dass einige nun glauben, dass ein Impfstoff innerhalb der nächsten 15 Jahre möglich sein könnte (unter ihnen die Nobelpreisträgerin und HIV-Mitentdeckerin Françoise Barré-Sinoussi).
Ob ein solcher Impfstoff erschwinglich, sicher und einfach zu verabreichen und an eine weltweite Bevölkerung zu verteilen sein wird, bleibt abzuwarten. Was wir aber mit Sicherheit wissen, ist, dass eine Reihe von Schlüsselbarrieren überwunden werden müssen, wenn ein solcher Kandidat jemals über das Stadium des Proof-of-Concept hinausgehen soll.
Wie HIV die Impfstoffentwicklung behindert
Vom grundlegendsten Standpunkt aus betrachtet, wurden die Bemühungen um die Entwicklung eines HIV-Impfstoffs durch die genetische Vielfalt des Virus selbst behindert. Der Replikationszyklus von HIV ist nicht nur schnell (etwas mehr als 24 Stunden), sondern auch anfällig für häufige Fehler, da mutierte Kopien von HIV entstehen, die sich bei der Weitergabe des Virus von Mensch zu Mensch zu neuen Stämmen rekombinieren. Die Entwicklung eines einzigen Impfstoffs, der in der Lage ist, mehr als 60 dominante Stämme sowie die Vielzahl rekombinanter Stämme auszulöschen – und das auf globaler Ebene – wird umso schwieriger, wenn konventionelle Impfstoffe nur gegen eine begrenzte Anzahl von Virusstämmen schützen können.
Zweitens erfordert die Bekämpfung von HIV eine robuste Antwort des Immunsystems, und dies wiederum dort, wo Systeme versagen. Traditionell leiten spezialisierte weisse Blutkörperchen, so genannte CD4-T-Zellen, die Reaktion ein, indem sie Killerzellen an den Ort der Infektion signalisieren. Ironischerweise sind dies genau die Zellen, gegen die sich HIV zur Infektion richtet. Auf diese Weise behindert HIV die Fähigkeit des Körpers, sich selbst zu verteidigen, da die CD4-Population systematisch dezimiert wird, was schliesslich zum Zusammenbruch der Abwehrkräfte führt, der als Immunerschöpfung bezeichnet wird.
Schliesslich wird die Ausrottung von HIV durch die Fähigkeit des Virus, sich vor der körpereigenen Immunabwehr zu verstecken, vereitelt. Bald nach der Infektion, während andere HIV-Viren frei im Blutkreislauf zirkulieren, bettet sich eine Untergruppe des Virus (Provirus genannt) in verborgenen zellulären Heiligtümern (so genannten latenten Reservoiren) ein. Sobald sich das HIV in diesen Zellen befindet, ist es vor der Entdeckung geschützt.
Zu überwindende Barrieren
In den letzten Jahren ist deutlich geworden, dass die Überwindung dieser Hindernisse eine mehrgleisige Strategie erfordert und dass mit einem einzigen Ansatz die für die Entwicklung eines sterilisierenden Impfstoffs erforderlichen Ziele wahrscheinlich nicht erreicht werden können.
Die wichtigsten Komponenten dieser Strategie müssten daher in Angriff genommen werden:
- Wege zur Neutralisierung der Vielzahl genetischer HIV-Stämme
- Wege zur Auslösung der für den Schutz notwendigen angemessenen Immunantwort
- Wege zur Aufrechterhaltung der Integrität des Immunsystems
- Wege zur Beseitigung und Abtötung latenter Viren
Bei vielen dieser vorgeschlagenen Strategien werden mit unterschiedlicher Wirksamkeit und unterschiedlichem Erfolg Fortschritte erzielt, die sich grob wie folgt definieren lassen
Stimulierung von weitgehend neutralisierenden Antikörpern
Unter den Menschen, die mit HIV leben, gibt es eine Untergruppe von Personen, die als Elite-Controller (ECs) bekannt sind und offenbar die Fähigkeit haben, die Virusreplikation ohne antiretrovirale Therapie zu unterdrücken.
In den letzten Jahren haben Wissenschaftler begonnen, die spezifischen genetischen Mutationen zu identifizieren, von denen sie glauben, dass sie diese natürliche, schützende Reaktion hervorrufen. Darunter befindet sich eine Untergruppe von spezialisierten Abwehrproteinen, die als breit neutralisierende Antikörper (oder bNAbs) bekannt sind.
Antikörper verteidigen den Körper gegen einen spezifischen Krankheitserreger (Pathogen). Bei den meisten handelt es sich um nicht-breit neutralisierende Antikörper, d.h. sie töten nur einen oder mehrere Erregertypen ab.
Einige vor kurzem entdeckte bNAbs haben die Fähigkeit, ein breites Spektrum von HIV-Varianten abzutöten – in einigen Fällen bis zu 95 % – und damit die Fähigkeit des Virus zur Infektion und Ausbreitung zu begrenzen.
Bis heute haben Wissenschaftler noch kein wirksames Mittel gefunden, um eine bNAb-Reaktion auf Werte zu induzieren, bei denen sie als schützend angesehen werden kann, und dass eine solche Reaktion wahrscheinlich Monate oder sogar Jahre dauern würde, bis sie sich entwickelt. Erschwerend kommt hinzu, dass wir noch nicht wissen, ob die Stimulierung dieser bNAbs schädlich sein könnte – ob sie gegen die körpereigenen Zellen des Körpers wirken und eine mögliche Nutzenbehandlung zunichte machen könnten.
Vor diesem Hintergrund steht die direkte Inokulation von bNAbs bei Menschen mit nachgewiesener HIV-Infektion im Mittelpunkt des Interesses. Eine solche bNAb, bekannt als 3BNC117, scheint nicht nur die Infektion neuer Zellen zu blockieren, sondern auch HIV-infizierte Zellen zu reinigen. Ein solcher Ansatz könnte eines Tages einen alternativen oder ergänzenden Therapieansatz für bereits mit dem Virus infizierte Menschen ermöglichen.
Wiederherstellung der immunen Integrität
Selbst wenn es den Wissenschaftlern gelänge, die Produktion von bnAbs wirksam zu induzieren, würde dies wahrscheinlich eine robuste Immunantwort erfordern. Dies wird als eine große Herausforderung angesehen, da HIV selbst eine Immunschwächung verursacht, indem es aktiv die „Helfer“-CD4-T-Zellen abtötet.
Darüber hinaus nimmt die Fähigkeit des Körpers, HIV mit so genannten „Killer“-CD8-T-Zellen zu bekämpfen, im Laufe der Zeit allmählich ab, da der Körper eine so genannte Immunerschöpfung durchmacht. Während einer chronischen Infektion reguliert sich das Immunsystem ständig selbst, um sicherzustellen, dass es weder überstimuliert (was eine Autoimmunerkrankung verursacht) noch unterstimuliert wird (was eine ungehinderte Ausbreitung von Krankheitserregern ermöglicht).
Insbesondere bei einer langfristigen HIV-Infektion kann es zu einer Unteraktivierung kommen, da die CD4-Zellen nach und nach ausgelöscht werden und der Körper weniger in der Lage ist, den Erreger zu identifizieren (eine Situation ähnlich der von Krebspatienten). Wenn dies geschieht, „bremst“ das Immunsystem unbeabsichtigterweise eine angemessene Reaktion aus, so dass es immer weniger in der Lage ist, sich zu verteidigen.
Wissenschaftler an der Emory University haben begonnen, den Einsatz geklonter Antikörper namens Ipilimumab
zu erforschen, die möglicherweise in der Lage sind, „die Bremsen zu lösen“ und die Produktion von CD8-T-Zellen wieder anzukurbeln.
Eine der mit größerer Begeisterung aufgenommenen Forschungsarbeiten, die sich derzeit in Primatenversuchen befinden, betrifft die Verwendung der behinderten „Schale“ eines gewöhnlichen Herpesvirus namens CMV, in die nicht krankheitsverursachende Fragmente von SIV (der Primatenversion von HIV) eingefügt werden. Wenn Probanden mit dem genetisch veränderten CMV geimpft wurden, reagierte der Körper auf die „Schein“-Infektion, indem er die Produktion von CD8-T-Zellen beschleunigte, um das, was sie für SIV halten, abzuwehren.
Was das CMV-Modell besonders überzeugend macht, ist die Tatsache, dass das Herpesvirus nicht wie ein Erkältungsvirus aus dem Körper eliminiert wird, sondern sich immer weiter vermehrt. Ob dies zu einem langfristigen Immunschutz führt, muss noch geklärt werden, aber es ist ein überzeugender proof-of-concept.
Tritt und Tötung latenter HIV
Eines der größten Hindernisse bei der Entwicklung eines HIV-Impfstoffs ist die Geschwindigkeit, mit der das Virus in der Lage ist, latente Reservoirs zu bilden, um sich der Immunerkennung zu entziehen. Man geht davon aus, dass dies bei einer Übertragung durch den Analverkehr innerhalb von vier Stunden geschehen kann – bei anderen Arten der sexuellen oder nichtsexuellen Übertragung schnell vom Ort der Infektion zu den Lymphknoten – und bei anderen Arten der sexuellen oder nichtsexuellen Übertragung bis zu vier Tage dauern kann.
Bis heute sind wir weder ganz sicher, wie ausgedehnt oder groß diese Reservoirs sein mögen, noch sind wir uns sicher, dass sie das Potenzial haben, einen viralen Rebound (d.h. eine Rückkehr des Virus) bei denjenigen auszulösen, von denen angenommen wird, dass sie von der Infektion befreit sind.
Einige der aggressivsten Facetten der Forschung beinhalten eine so genannte „Kick-Kill“-Strategie, bei der stimulierende Mittel eingesetzt werden, die das latente HIV aus seinem Versteck „herausschleudern“ können, so dass ein sekundäres Mittel oder eine sekundäre Strategie das neu exponierte Virus „töten“ kann.
In dieser Hinsicht haben Wissenschaftler einige Erfolge mit Medikamenten erzielt, die HDAC-Inhibitoren genannt werden und die traditionell zur Behandlung von Epilepsie und Stimmungsstörungen eingesetzt werden. Zwar haben Studien gezeigt, dass neuere HDAC-Medikamente in der Lage sind, ein ruhendes Virus „aufzuwecken“, aber bisher konnte noch keines die Reservoirs klären oder gar verkleinern. Die Hoffnungen ruhen derzeit auf dem kombinierten Einsatz von HDAC und anderen neueren Medikamenten (darunter PEP005, das zur Behandlung einer Art von sonnenbedingtem Hautkrebs eingesetzt wird).
Problematischer ist jedoch die Tatsache, dass HDAC-Inhibitoren potenziell Toxizität und die Unterdrückung der Immunreaktionen verursachen können. Infolgedessen befassen sich Wissenschaftler auch mit einer Medikamentenklasse, den so genannten TLA-Agonisten, die anscheinend in der Lage sind, eine Immunantwort anzuregen, anstatt das Virus aus seinem Versteck zu „schütteln“. Frühe Studien an Primaten waren vielversprechend, nicht nur mit einer messbaren Verringerung der latenten Reservoirs, sondern auch mit einer signifikanten Zunahme der Aktivierung der CD8-„Killerzellen“.
Artikel-Quellen (einige auf Englisch)
- Jones, R.; O’Connor, R.; Mueller, S. et al. Histon-Deacetylase-Inhibitoren beeinträchtigen die Elimination von HIV-infizierten Zellen durch zytotoxische T-Lymphozyten. PLoS-Erreger. 2014;10 (8):e1004287. DOI: 10.1371/journal.ppat.1004287.
- Moody, M.; Santra, S.; Vandergrift, N. et al. Toll-Like Receptor 7/8 (TLR7/8) und TLR9 Agonists Cooperate To Enhance HIV-1 Envelope Antibody Responses in Rhesusaffen. J Virol. 2014; 88(6):3329-39. DOI: 10.1128/JVI.03309-13.
- Rubens, M.; Ramamoorthy, V.; Saxena, A. et al. HIV-Impfstoff: Jüngste Fortschritte, aktuelle Straßenblockaden und zukünftige Richtungen. J Immunol Res. 2015;2015:560347. DOI: 10.1155/2015/560347.
- Schoofs, T.; Klein, F.; Braunschweig, M. et al. Die HIV-1-Therapie mit dem monoklonalen Antikörper 3BNC117 löst eine Wirtsimmunantwort gegen HIV-1 aus. Wissenschaft. 2016352(6288):997-1001. DOI: 10.1126/Wissenschaft.aaf0972.